|
24 июля 2007 12:59
Лечение экскреторно-токсического бесплодия, вызваного хламидийной инфекцией
В статье рассмотрено воздействие хламидийной инфекции на мужскую фертильность, а также исследована гонадотоксичность антибактериальных препаратов, использующихся для лечения хламидиоза. По результатам лечения 128 пациентов с урогенитальным хламидиозом и вторичным экскреторно-токсическим бесплодием сделан вывод о высокой эффективности азитромицина и кларитромицина в лечении хламидиоза. При этом минимальный гонадотоксичный эффект отмечен у кларитромицина, особенно при использовании его пролонгированных форм.
Среди причин демографического кризиса, наблюдающегося сегодня в Украине, все возрастающую роль начинает играть бесплодие супружеской пары. Если ранее считалось, что женское бесплодие по частоте встречаемости вдвое превышает мужское, то на сегодняшний день частота женского и мужского бесплодия приблизительно сравнялись и составляют порядка 42% от числа бесплодных пар каждое (остальные 16% недиагностированное или совместное бесплодие)[1,2]. В 70% случаев причиной мужского бесплодия становятся инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) или их последствия[3]. Среди ИППП, влияющих на мужскую фертильность, наибольшее значение, как по частоте встречаемости, так и по негативному влиянию на репродуктивную способность имеют трихомонадная и хламидийная инфекции[4]. При этом если для трихомонадной инфекции характерно негативное влияние как на сперматогенный эпителий, так и склеротические процессы в простате, придатке яичка и семявыносящих путях, то для хламидиоза помимо перечисленных нарушений весьма характерны иммунологические нарушения. Нарушения спермограммы иммунологической природы при хламидиозе: спермагглютинация, сниженная подвижность сперматозоидов, патология шейки и акросомы, наработка антиспермальных аутоантител – возникают вследствие прикрепления хламидий к головке сперматозоида, при этом образование комплексных аутоантител происходит вначале на хламидийный антиген, а через некоторое время (3-6 месяцев) уже на комплекс хламидия-сперматозоид[5,6].
Этим объясняются существенные улучшения спермограммы при лечении трихомониаза и «свежего» (до 3 месяцев с периода инфицирования) урогенитального хламидиоза. При длительном (более 6 месяцев) хроническом хламидиозе улучшение спермограммы после излечения инфекции весьма посредственное (как правило, индекс Фарриса повышается лишь на 30-40%), а порой вообще не происходит[5,7]. Таким образом, лечение хламидиоза уже осложненного экскреторно-токсическим бесплодием является сложной задачей современной андрологии, ввиду необходимости подбора антибактериальных препаратов с минимальным гонадотоксическим эффектом.
Для лечения хламидиоза наиболее часто используют препараты 3 групп:
Фторхинолоны (ФХ): (офлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) – препараты этой группы воздействуют на ДНК-гиразу возбудителей, обеспечивают очень широкий спектр антибактериальной активности как в отношении внутриклеточных, так и бактериальных возбудителей (что особенно важно при лечении микст-инфекции). ФХ обладают сравнительно хорошей переносимостью, однако действие на ДНК-гиразу и топоизомеразу проявляется и в быстро делящихся клеток организма, из-за чего нарушаются процессы нормального созревания сперматозоидов, что заставляет с большой настороженностью назначать эти препараты при хламидиозе с уже имеющимся экскреторно-токсическом бесплодием [8,9].
Тетрациклины: (наиболее часто используется доксициклин в виде гидрохлорида или малеата). Данные препараты также обладают достаточно широким спектром антимикробного действия, однако при применении различных форм доксициклина наиболее часто (по сравнению с фторхинолонами и макролидами) возникают осложнения в виде дисбактериоза, кандидоза, лекарственного поражения печени, желудка и пищевода. Кроме того, из трех групп указанных препаратов доксициклин наиболее выражено влияет на сперматогенез. Так при его приеме снижается как общее количество сперматозоидов, так и их подвижность. Кроме того, при приеме доксициклина во много раз возрастает количество патологий головки, сперматозоидов с измененным хромосомным набором, тератозооспермальный индекс, общее количество юных и незрелых форм сперматозоидов, что делает этот препарат неприемлемым в репродуктивной медицине[10,11].
Макролиды: (азитромицин, кларитромицин, спирамицин, джозамицин) – также обладают широким спектром антибактериального действия. Они хорошо всасываются, при этом создают в очаге воспаления концентрацию в десятки раз превышающую концентрацию препарата в крови, что позволяет сократить количество введений, уменьшить длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений. Согласно литературе макролиды в наименьшей степени влияют на продукцию сперматозоидов, что и позволяет рекомендовать эти препараты для лечения хламидиоза, осложненного экскреторно-токсическим бесплодием[10,11].
Целью работы было оценить эффективность различных макролидов (азитромицина, кларитромицина, спирамицина) и способов их введения при лечении хламидийной инфекции, а также влияние этих препаратов на фертильность мужчин.
Материалы и методы:
На базе андрологического отделения Харьковского областного клинического центра урологии и нефрологии им. В.И. Шаповала было проведено обследование и лечение 128 мужчин с урогенитальным хламидиозом (преимущественно с простатитом и/или эпидидимитом), имеющих нарушение фертильной функции со сроками заболевания от 3 месяцев до 6 лет, в среднем 1,56+0,45 лет. Возраст мужчин колебался от 18 до 56 лет, составляя в среднем 27,3+3,4 лет. Вес мужчин колебался от 65 кг до 91 кг, в среднем 77,8+7,6кг. Хламидиоз был установлен методом ПЦР-диагностики из сока простаты и/или эякулята. Также методом ПЦР определялся контроль излеченности пациентов через 2 недели после лечения. Фертильность мужчин оценивалась по результатам спермограмм, сдаваемых до лечения, через неделю и через 1,5 месяца после лечения. Активность воспалительного процесса оценивалась по результатам клинических анализов крови, мочи, секрета простаты.
Больным также проводилось УЗИ для исключения везикулита (данное осложнение требует более комплексной и длительной терапии, поэтому пациенты с везикулитом в исследовании не принимали участия). В секрете простаты у 87 пациентов определялись показатели концентрации препаратов (азитромицина и кларитромицина) на протяжении 2 суток.
В соответствии с применяемым антибактериальным препаратом пациенты были разбиты на 4 группы:
1-я группа - 33 пациента - получала в качестве антибактериальной терапии азитромицин (Сумамед) в суммарной дозировке 4,5 г по схеме: 1-й день – 1г, потом 7 дней по 0,5 г 1 раз в день.
2-я группа –31 пациент - получала кларитромицин (Клацид) по 250 мг 2 раза в день в течении 10 дней.
3-я группа – 34 пациента получала кларитромицин (Клабакс ОД) по 500 мг пролонгированной формы 1 раз в день на протяжении 10 дней.
4-я группа – 30 пациентов – получала спирамицин (Ровамицин) в дозировке 3 млн. 3 раза в день на протяжении 10 дней.
Кроме антибактериальной терапии (АБТ), пациенты всех групп получали иммуностимулирующую, органотропную, физиотерапию, витаминотерапию. После курса лечения хламидиоза все пациенты получали кардонат, кварцетин и незаменимую аминокислоту L-аргинин, продолжали получать витамины.
Пациенты всех групп были рандомизированы по возрасту, весу длительности хламидийной инфекции и первичным показателям спермограммы (показателю Фарриса). Для оценки результатов достоверности между группами использовался критерий Стьюдента.
Результаты и обсуждение:
При анализе переносимости препаратов (количество побочных эффектов) и результатов ПЦР исследования через 2 недели после курса терапии мы получили следующие показатели эффективности лечения, представленные в таблице 1.
Таблица 1.
Показатели эффективности и переносимости лечения в группах.
| Препарат | Показатель | | |
Бактериологическая эффективность, % отрицательных результатов ПЦР |
Клиническая эффективность, % отстутвия жалоб |
Количество побочных эффектов, % | | 1-я азитромицин, n=33 | 30(90,9%) | 31(94%) | 3(9,1%) | | 2-я кларитромицин 250мг х 2 раза в день, n=31 | 28(90,3%) | 31(100%) | 1(3%) | | 3-я пролонгированный кларитромицин 500мг 1 раз в день, n=34 | 31(91,1%) | 34(100%) |
1(2,9%) | | 4-я спирамицин 3 млн. х 3 раза в день, n=30 | 24(80,1%) | 27(90%) | 4(13,3%) |
Из представленной таблицы видно, что азитромицин и кларитромицин (при различных режимах дозирования) показывают высокую и почти равную эффективность этиотропной терапии (90,9%, 90,3% и 91,1% эрадикации соответственно). Спирамицин проявил несколько более низкую эффективность этиотропного лечении (80,1%).
Показатели клинического излечения были самые высокие в группах кларитромицина (100%), 2 пациентов в группе азитромицина и 3 пациента в группе спирамицина отмечали остаточные жалобы на дискомфорт в промежности и тяжесть в мошонке после лечении. У спирамицина отмечено наибольшее количество побочных действий 4 пациента (13,3%), в основном тошнота и дигестивные расстройства. В группе азитромицина пробочные явления отмечались у 3 пациентов (тошнота, головная боль, дигестивные расстройства), в группах кларитромицина побочные явления были наиболее редки и наблюдались у одного пациента в группе (подташнивание на фоне случайного приема алкоголя).
При оценке влияния препаратов на фертильность мы получили следующие показатели, представленные в таблице 2 (в таблице представлены 3 средние значения в группах – до антибактериальной терапии, через неделю и через 1,5 месяца после лечения).
Таблица 2.
Влияние антибактериальных препаратов на фертильность мужчин. |
Препарат/ Показатель | | 1-я азитромицин, n=33 | | 2-я кларитромицин 250мг х 2 раза в день, n=31 | | 3-я пролонгированный кларитромицин 500мг 1 раз в день, n=34 | | 4-я спирамицин 3 млн. х 3 раза в день, n=30 |
2,3+0,25/
2,4+0,3/
2,9+0,34 2,2+0,24/
2,5+0,27/
3,2+0,31 2,5+0,27/
2,8+0,31
3,3+0,35 2,3+0,22/
2,2+0,27/
2,5+0,34
Общее количество сперматозоидов, млн. 105,4+7,8/
111,5+4,5/
158+6,3 103,8+4,2/
148,3+11,0/
206,3+15,2 108,4+6,3/
156,3+10,5/
228,2+12,1 106,4+9,1/
98,3+8,7/
134,7+11,8
Процент живых сперматозоидов, % 37,3+3,2/
43,3+2,7/
56,7+2,9 36,8+4,1/
56,7+4,5/
68,2+5,7 34,6+4,6/
64,3+5,2/
78,3+6,5 38,6+5,1/
36,4+4,8/
42,3+4,3
Процент активно-подвижных и подвижных сперматозоидов (фракции а+в),% 23,1+2,2/
25,6+2,3/
41,3+3,5 21,5+2,1/
28,6+3,1/
47,4+4,0 22,7+3,2/
34,6+2,9/
61,3+5,7 24,1+2,6/
22,3+2,1/
28,3+2,3
Процент юных и незрелых форм,% 5,1+0,56/
4,3+0,41/
3,2+0,28 5,3+0,48/
3,8+0,31/
2,5+0,22 5,6+0,49/
3,1+0,3/
2,1+0,26 5,3+045/
4,9+0,41/
4,1+0,35
Спермагглютинация, + 3,8+0,28/
3,3+0,22/
2,3+0,21 3,7+0,31/
3,1+0,29/
2,1+0,2 3,6+0,32/
2,8+0,25/
1,7+0,15 3,7+,32/
3,5+0,29/
3,1+0,26
Показатель Фарриса 24,3+1,7/
28,5+1,1/
65,2+2,2 22,3+2,6/
42,4+3,4/
97,8+6,2 24,6+2,1/
54,1+3,0/
139,8+6,3 25,6+2,3/
21,9+1,7/
38,1+2,6
Из представленной таблицы 2 очевидно, что изначальные показатели спермы пациентов в группах достоверно не отличались, то есть показатели в группах можно использовать для дальнейшего сравнения. При анализе показателей спермограмм пациентов, получавших антибактериальные препараты, становится видным, что через неделю АБТ происходит малодостоверное увеличение объема спермы во всех группах кроме спирамицина, через 1,5 месяца также наблюдается малодостоверное увеличение объема спермы во всех группах, в группах кларитромицина достоверное (p<0,05). Общее количество сперматозоидов через неделю лечения выросло малодостоверно в группе азитромицина, достоверно в группах кларитромицина и малодостоверно снизилось при приеме спирамицина. Через 1,5 месяца после лечения общее количество сперматозоидов достоверно выросло во всех группах, но наибольшие показатели (более чем в 2 раза) – в группе пролонгированного кларитромицина. Процент живых сперматозоидов через неделю терапии достоверно вырос во всех группах (наибольший прирост в группе пролонгированного кларитромицина), малодостоверно снизился в группе спирамицина. Через 1,5 месяца после лечения отмечается достоверное увеличение количества сперматозоидов во всех группах, но наибольший прирост опять таки в группе пролонгированного кларитромицина (с 34,6% до 78,3%, т.е. более чем в два раза). Процент активноподвижных и подвижных сперматозоидов через неделю после терапии достоверно повышается только в группах кларитромицина, через 1,5 месяца достоверно повышается во всех группах, однако наибольшие значения отмечены в группе пролонгированного кларитромицина, там процент сперматозоидов фракции а+в равен 61,3%, что является почти нормальными показателями. Показатели негативного эффекта инфекции на сперматозоиды: процент юных и незрелых форм и спермагглютинация прогрессивно снижаются во всех группах, однако достоверность (p<0,05) доказана лишь для групп кларитромицина через неделю после лечения и для групп азитромицина и кларитромицина через 1,5 месяца после лечения. Комплексный показатель Фарриса (% фракций(а+в) х общее количество сперматозоидов) также достоверно вырос во всех группах (кроме показателя в группе спирамицина через неделю после лечения). Наивысшие показатели Фарриса отмечены в группе кларитромицина, особенно при применении его пролонгированной формы – Клабакса ОД.
Определение концентрации азитромицина и кларитромицина в секрете простаты (дважды в день), использование известных периодов полувыведения препаратов, минимальной токсической концентрации (МТК) и гонадотоксической концентрации[10,12] позволили математически промоделировать концентрацию препарата в крови на протяжении 2 суток лечения, результаты которой представлены ниже на диаграммах 1 и 2.
Диаграмма 1.
Из представленной диаграммы видно, что, будучи применим по вышеуказанной схеме (1-й день 1г, далее по 0,5 г 1 раз в день), азитромицин создает высокие концентрации в предстательной железе и половых путях, что проявляется высоким процентом эрадикации возбудителя. Однако вместе с тем указанная концентрация оказывает гонадотоксический эффект, чем можно объяснить медленное улучшение спермограммы через неделю после лечения.
Диаграмма 2.
На второй диаграмме видно, что концентрация кларитромицина во 2-й группе сильно колеблется на протяжении суток (от 0,008 до 0,046 мг/л) и преимущественно превышает минимальную терапевтическую концентрацию, что проявляется в достаточно высоком проценте эрадикации от хламидийной инфекции. В то же время периодическое превышение гонадотоксической концентрации в этой группе негативно сказывается на спермообразующей функции и объясняет невыраженное улучшение спермограмм через неделю после лечения. Существенное улучшение показателей спермограммы наблюдается лишь через 1,5 месяца после лечения.
Концентрация кларитромицина в 3-й группе (при приеме Клабакса ОД 500 мг 1 раз в сутки) меняется без существенных колебаний, постоянно превышая МТК в 1,5-2 раза, при этом, не превышая гонадотоксическую концентрацию. Этим объясняются высокая эффективность препарата, раннее улучшение показателей спермограммы через неделю после лечения, и наилучшие показатели спермограммы через 1,5 месяца среди прочих групп.
Выводы:
1. При хламидийной инфекции наблюдается снижение фертильных показателей мужчин, особенно выраженное после 6 месяцев заболевания.
2. При лечении хламидиоза среди исследуемых макролидов наибольшую эффективность (более 90 %) показали азитромицин и кларитромицин.
3. Эффективность Спирамицина (Ровамицин) 3 млн. х 3 р/д несколько ниже (80,1%), при этом данный препарат показал наибольшую гонадотоксичность. При его приеме происходило наименьшее улучшение фертильности среди исследуемых групп.
4. При лечении азитромицином (Сумамед) по схеме (1г – первый день и 0,5г 1 раз в день еще 7 дней) и кларитромицином (Клацид) - 250мг дважды в день 10 дней, отмечено превышение гонадотоксических концентраций в секрете простаты. Умеренное улучшение показателей спермограммы наступает лишь через 1,5 месяца после антибактериальной терапии.
5. При лечении Клабаксом ОД (0,5г пролонгированного кларитромицина 1 раз в день) концентрация в секрете простаты ни разу не превышала гонадотоксического порога. Улучшение спермограммы достоверно выражено уже на 7 день после лечения. Через 1,5 месяца улучшение показателей спермограммы в этой группе наивысшее среди исследуемых групп.
Таким образом, для лечения экскреторно-токсического бесплодия, вызванного урогенитальным хламидиозом, мы рекомендуем пролонгированный кларитромицин (Клабакс ОД) 500 мг в дозировке 1 раз в день 10 дней, обеспечивающий достаточную для эрадикации возбудителя концентрацию препарата, не оказывая при этом гонадотоксического действия, что скорейшему восстановлению фертильности.
|
Лечение...